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Jeudi du PSCC #9 – Focus sur les avancées récentes en vaccins contre le cancer

Pour la 9ème édition des « Jeudi du PSCC », le Paris Saclay Cancer Cluster a réuni 3 experts du monde académique, industriel et de l’investissement en santé autour de la thématique des vaccins contre le cancer et les récentes avancées sur leur développement pour apporter de nouvelles solutions thérapeutiques pour les patients.

 

Les vaccins thérapeutiques anti-cancer : les challenges actuels – par Olivier Lantz, Institut Curie

Olivier Lantz, responsable du laboratoire d’immunologie clinique à l’Institut Curie, présente cette approche de traitement des cancers par la vaccination thérapeutique qui permet d’éduquer le système immunitaire d’un patient atteint d’un cancer contre les antigènes spécifiques de la tumeur. L’approche est différente des vaccinations anti-virales ou anti-bactériennes qui sont administrées chez des personnes non atteintes de la pathologie afin de stimuler une immunité préventive leur permettant de ne pas développer la maladie.

 

L’objectif d’un vaccin thérapeutique contre le cancer est d’obtenir une réponse immunitaire cellulaire (lymphocytes T) capable de détruire les cellules tumorales tout en préservant les tissus sains. A cet effet, il est nécessaire d’avoir des cibles spécifiques de la tumeur, de bonnes méthodes d’immunisation et une association avec des immuno-modulateurs. On retrouve deux grandes catégories de vaccins thérapeutiques anti-cancer, les vaccins génériques (dit « off the shelf » ou « en rayon ») pour un type tumoral donné et les vaccins personnalisés adaptés à chaque patient. La réponse induite doit être bien tolérée et induire une forte stimulation antigénique conduisant à une réponse cellulaire des lymphocytes CD4 et CD8 mais pas de lymphocytes T régulateurs. Ces vaccins peuvent être utilisés en combinaison avec des immunothérapies et/ou thérapies conventionnelles/ciblées, tels que les inhibiteurs de point de contrôle (anti-PD1 ou anti-PDL1 par exemple). Les vaccins thérapeutiques doivent stimuler une réponse immunitaire contre des cibles exclusivement tumorales (néo-antigènes), liées à des mutations passagères ou au processus oncogénique lui-même Le vaccin personnalisé, qui est compliqué et coûteux à fabriquer cible à façon les néo-antigènes tumoraux spécifiques de chaque individu. Les vaccins « off the shelf » ciblent des antigènes communs à un groupe de patients présentant des tumeurs ayant une oncogénèse commune. Ceci permet de préparer des lots de vaccins exprimant des combinaisons de néo-antigènes adaptées à un groupe de patients. Il est nécessaire de valider correctement les listes de ces néo-antigènes, mais la méthode étant universelle, les coûts peuvent être partagés entre les patients.

Les modèles précliniques sont importants pour démontrer l’efficacité de l’approche vaccinale en cancer dans son principe dans des modèles syngéniques. La valeur prédictive de ces modèles reste tout de même faible, notamment sur la validation des cibles, l’immunogénicité, les ajduvants, l’optimisation des schémas d’administration et la sécurité. Le choix des patients pour les phases initiales développement est crucial : Il est nécessaire de s’orienter vers des tumeurs connues pour exprimer des néo-antigènes chez des patients ayant une maladie à un stade pas trop avancé et aucune alternative de traitement.   A l’Institut Curie, un essai clinique est en cours avec le vaccin personnalisé de Transgène (TG4050) dans le cancer tête et cou. Les patients traités sont en phase d’observation, et n’ont pour le moment pas présenté de rechute de leur cancer, en comparaison aux patients n’ayant pas reçu le vaccin pour lesquels des récidives ont été documentées. Lors de la caractérisation de la réponse immunitaire après vaccination, il a été mis en évidence une activation de la réponse cellulaire CD8 aux antigènes du vaccin. D’autres essais sont en cours dans des indications comme le mélanome de l’œil pour lequel un essai est en préparation avancée alors que des antigènes du domaine publique ont été mis en évidence dans le sarcome d’Ewing Pour chacun des développements de nouveau vaccin thérapeutique, les enjeux sont multiples. Tout d’abord, il part d’une découverte académique qui fait face à des difficultés de financement, criblage des antigènes à faible débit, puis la nécessité de rapidement identifier un partenaire industriel pour développer une plateforme de vaccination dont le coût de développement sera abordable. Les freins réglementaires sont importants, notamment avec le choix et la validation des modèles précliniques avant le passage en essai clinique. Le coût de l’essai clinique académiques dans le mélanome de l’œil sont estimés à 2.5 millions d’euros pour 45 patients traités sur 4 ans, sans tenir compte de tous les frais liés à la production du vaccin.

 

Présentation du développement clinique du vaccin OSE2101 (Tedopi®) pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avec une résistance secondaire aux inhibiteurs de points de contrôles (Immune Checkpoint Blockers – ICB) – par Silvia Comis, OSE Immunotherapeutics

OSE Immunotherapeutics, société de biotechnologie créée en 2012, possède un portefeuille de projets en clinique pour des thérapies princeps en immuno-oncologie et immuno- inflammation. Certains développements sont conduits par la société elle-même, comme pour le Tedopi® un vaccin avec des néo-épitopes en cours d’investigation de phase 3 pour le cancer du poumon non à petites cellules en 2ème ligne de traitement, alors que d’autres développements sont réalisés en partenariat avec des groupes pharmaceutiques (par exemple, Boehringer Ingelheim). Tedopi® est un vaccin thérapeutique qui a obtenu une désignation de médicament orphelin auprès de la FDA pour l’indication du cancer du poumon non à petites cellules et ce vaccin possède une forte protection industrielle jusqu’en 2038 (USA, Europe, Asie).

 

Une analyse des études cliniques en cours sur le site « ClinicalTrials.gov » montre que de nombreux essais cliniques en vaccination thérapeutique sont en cours dans le cancer. Tedopi®, celui développé par OSE Immunotherapeutics, est le plus avancé en clinique (phase 3). Pour développer ce vaccin thérapeutique, les équipes de R&D avaient connaissance des limitations dans l’immunité afin d’adresser la spécificité des tumeurs.  Ils ont conçu un vaccin contenant 9 néo-épitopes (un épitope = fragment d’un antigène présenté à la surface de la tumeur qui est reconnu par le système immunitaire) modifiés pour accroitre leur immunogénicité, ainsi qu’un épitope en lien avec la réponse des cellules T CD4 universelle nécessaire pour une réponse T CD8 de qualité et durable. Les 9 néo-épitopes sont issus d’antigènes exprimés dans différents types de cancers avec une forte affinité pour les récepteurs HLA-A2, permettant ainsi une activation directe de cellules T spécifiques de la tumeur. Cette approche est différente des inhibiteurs de points de contrôle (immune checkpoint inhibitors) qui eux permettent d’enlever le « frein » limitant l’effet des lymphocytes T sur la tumeur.

 

Le développement préclinique a nécessité une adaptation du modèle murin, qui devait posséder le système HLA -A2 (système restreint à l’humain). Dans ce modèle appliqué (discuté et accepté par la FDA), les équipes de R&D ont mis en évidence l’induction d’une réponse antigénique spécifique des cellules T présents dans les sécrétions pulmonaires et le poumon, avec un niveau de réponse similaire pour chaque neo-épitope. Ce profil de réponse immunitaire a été confirmé dans les études cliniques de phase 1 et de phase 2 conduites chez les patients (Besse et al., SITC, 2019 & Barve et al, JCO, 2008). Cette activation des cellules T spécifiques corrèle significativement  avec une survie prometteuse dans une étude de phase 2 conduite sur 64 patients atteints de cancers du poumon non à petites cellules et pré-traités à la chimiothérapie (Besse et al., SITC, 2019 & Barve et al, JCO, 2008). De plus, les études cliniques suivantes suggèrent que Tedopi® est un nouveau vaccin thérapeutique contre le cancer chez les patients avec des résistances secondaires ou acquises aux inhibiteurs de point de contrôles (ICB).

 

En effet, l’étude de Phase 3 (Atalante-1) a été conduite avec Tedopi® chez des patients atteints du cancer du poumon non à petites cellules après échec de la chimiothérapie et des ICB, avec un groupe traité au Tedopi® et un groupe traité avec un traitement de référence (docetaxel ou pemetrexed) au ratio 2 :1. En février 2020, une première analyse de futilité sur les 103 premiers patients a permis de montrer que le critère principal a été atteint avec un taux de survie à 1 an de 46% versus 36% pour le groupe de référence. Du fait de la pandémie de covid, le comité indépendant de l’essai a demandé d’arrêter prématurément le recrutement de l’étude clinique du fait d’une surrisque de mortalité. Compte-tenu de la population d’étude réduite (219 patients randomisés au lieu des 363 prévus).   Un  nouveau plan d’analyse statistique a été soumis  à la FDA avant la clôture de la base de données, avec une analyse principale proposée sur une population d’intérêt (118 Patients) tenant compte des facteurs de stratification, en particulier les patients en 3eme ligne en échappement aux ICB (84% de la population) et d’un rationnel biologique en résistance secondaire  aux ICB définie comme ayant eu précédemment un bénéfice clinique sous ICB pendant plus de 12 semaines (54% de la population de l’essai). Les données analysées après levée de l’aveugle sur ce large sous-groupe (54% de la population de l’essai) correspondant à un facteur de stratification basé sur un rationnel clinique et biologique. Le plan d’analyse statistique a été revu en tenant compte de la population d’étude plus réduite (du fait de l’arrêt de recrutement pour cause de pandémie) et l’insertion de facteur de stratification. Il a ainsi été montré que Tedopi® améliore significativement la survie des patients HLA-A2 positifs atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avec une résistance secondaire définie par les experts (Kluger HM et al. 2020 SITC resistance task force).

 

Ces résultats ont ainsi permis d’établir le plan d’un nouveau protocole d’étude clinique de phase 3 (ARTEMIA) qui évaluera l’effet de Tedopi®, toujours chez des patients atteints d’un cancer métastatique du poumon non à petites cellules,  mais cette fois en 2eme ligne de traitement versus un traitement standard de chimiothérapie. Les patients seront en résistance secondaire aux ICB, c’est-à-dire ayant échappé à une première ligne de traitement  par ICB  combiné à une chimiothérapie  à base de platine ( ICB  poursuivis  seuls en maintenance pendant au moins 12 semaines). Cette étude, si les résultats du critère principal d’évaluation sur la survie sont positifs, permettra une demande d’enregistrement auprès des autorités réglementaires pour un accès au marché.

 

D’autres essais cliniques sont également en cours avec Tedopi®, dans le cancer du poumon non à petites cellules en combinaison avec la chimiothérapie (docetaxel) ou l’immunothérapie (nivolumab), dans le cancer des ovaires en combinaison avec l’immunothérapie (pembrolizumab), et le cancer du pancréas en combinaison avec un traitement de référence (Folfiri).

Les vaccins thérapeutiques ouvrent des perspectives prometteuses pour le traitement des cancers à mauvais pronostics.

 

Un «venture studio » pour les sciences de la vie et du soin en santé – par Jean-Christophe Dantonel, iBionext

Tout d’abord, Jean-Christophe Dantonel, Managing Partner du Venture studio iBionext, liste les 5 raisons d’échec des start-ups : (i) une mauvaise idée (pas d’analyse du besoin du marché), (ii) le mauvais moment, (iii) pas vraiment de modèle d’affaires, (iv) une mauvaise équipe et (v) un problème de financement. D’après une étude américaine, la première raison d’échec regroupe une série de raisons liées au mauvais timing (45%), suivie par des problèmes liés aux équipes (32%). Contrairement aux idées reçues, les problèmes de financement, sont finalement peu représentés dans les sondages et seraient bien souvent une conséquence des autres causes évoquées. Sur la base de ces constats, se sont établis les « venture studio », une typologie d’investisseurs différents des fonds de capital-risque traditionnels. Le rôle de ces venture studios est de résoudre les problèmes auxquels sont confrontés les start-ups au démarrage et durant leur croissance. Le modèle des venture studios vient des Etats-Unis, le premier étant Idealab en 1996, et les 2 premiers spécialisés en santé étant Flagship (1996) et Third rock (2007).

 

iBionext a été créé en France en 2016 par Bernard Gilly et Alexia Perouse, en plein cœur de Paris, avec une première enveloppe de financement de 90 millions d’euros. L’objectif est de construire des sociétés solides, dans le domaine de la biotech, medtech et santé digitale, avec des enveloppes d’investissements par société de 15 à 30 millions d’euros. La force d’iBionext est le studio d’experts de 15 personnes (propriété intellectuelle, finance, ressources humaines, informatique) entièrement dédié à la performance du portefeuille des sociétés du fond, et mettant à disposition 5000 m2 pour accueillir les différents projets. iBionext a une stratégie d’investissement pro-active avec 3 étapes : (i) « Spot » qui correspond à l’identification, le développement et la maturation des projets, c’est une phase itérative préalable à la décision de création de la startup (ii) « Boost » avec un premier tour de financement permettant d’atteindre le jalon de création de valeur, et (iii) « Grow » qui aide au développement à travers des exécutions ciblés. A chaque étape, iBionext investit ou réinvestit comme investisseur principal. En 2018, iBionext accompagnait 6 sociétés, avec une première sortie (cession) réalisée en 2023. Pour 2024, il est prévu de construire un nouveau portefeuille de 8 à 10 sociétés. Le témoignage de Luca Verre, CEO à Prophesee, illustre parfaitement le rôle et le bénéfice de l’accompagnement par les Venture studio, particulièrement iBionext : « Le parcours transformateur de Prophesee, de l'incubation à la croissance remarquable, a été alimenté par l'engagement inébranlable et le soutien inégalé d'iBionext. Leur esprit d'entreprise, leur engagement à long terme pour la croissance de la deeptech et leur approche comme de véritables partenaires de l'innovation et de la création d'entreprise, ce qui place iBionext au-dessus des fonds de capital-risque traditionnels. Leur impact va au-delà de l'investissement - il s'agit d'un voyage collaboratif qui propulse les entreprises vers des sommets inégalés. »

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Olivier LANTZ, Institut Curie

Titulaire d'un doctorat en médecine et d'un doctorat de l'Université Université Paris XI. Il a été professeur de médecine associé à l'Université Paris-Sud avant de rejoindre l'Institut Curie en 2000. Depuis, il dirige le laboratoire d'immunologie clinique de l'hôpital de l'Institut Curie à Paris et un groupe de recherche en immunologie fondamentale au sein de ce centre de recherche.

 

Silvia COMIS, Ose Immunotherapeutics

Titulaire d’un doctorat en médecine. Elle a été directrice médicale senior chez IQVIA et responsable europe des affaires médicales des produits précoces en oncologie chez Novartis. Plus récemment, elle a rejoint Ose ImmunoTherapeutics en tant que responsable du développement clinique et des affaires réglementaires.


Jean-Christophe DANTONEL, iBionext

Titulaire d’un doctorat en biologie moléculaire et d’un MBA en finance, stratégie & économie. Après plus de 10 ans en science biologique et médicale, incluant 6 ans en tant que professeur assistant à l’INSERM, il a exercé en tant que conseiller au ministère de la recherche et de l’enseignement supérieur. Il a ensuite passé 13 ans en tant que directeur de la division santé et biotechnologie du Secrétariat Général pour l’investissement (SGPI). Plus récemment, il a rejoint iBionext en tant que Directeur Général

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